癌症是一种复杂的系统性疾病。在人类与癌症漫长的鏖战中，医学专家已经充分意识到，对于大多数患者而言，想依靠某一种疗法压制癌症、实现一劳永逸的效果，是非常有难度的。因此，人们总是在探索「多管齐下」的组合。
比如新辅助治疗，就是通过在肿瘤患者手术前进行一系列抗肿瘤治疗，来缩小肿瘤的体积、降低手术的分期、杀灭微转移灶，从而改善患者的长期生存。
在刚刚落幕的 2021 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，CheckMate-816 临床试验数据发布，纳武利尤单抗（nivolumab，商品名欧狄沃，也就是常说的 O 药）联合化疗的免疫新辅助方案以 24% 的病理完全缓解率（pCR）振奋全场，带给非小细胞肺癌患者新的希望。
千呼万唤始出来：全球首个免疫新辅助 III 期临床研究
CheckMate-816 是一项随机、多中心、开放性的 III 期临床研究，目的在于评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗方案对可切除的非小细胞肺癌患者的疗效。
在这项试验中，358 位患者在术前被随机分为两组，接受「纳武利尤单抗（360 mg）＋含铂双药化疗」的免疫新辅助联合治疗，或者单独使用含铂双药化疗。两种方案都是每 3 周给药一次，最多 3 个周期（图1）。
该研究的主要研究终点，也就是研究者想观测的主要结局指标，包括患者的病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。
值得注意的是，CheckMate-816 是全球首个免疫新辅助 III 期临床研究。
在此之前，临床专家和非小细胞肺癌患者为了获知免疫新辅助联合治疗的效果，已经经历了太长的等待。但将免疫药物应用到手术前，意味着试验需要经历漫长的周期才能观察到总生存期等研究终点。如此耗时耗力，使得这类研究迟迟未能展开，特别是 III 期临床研究的启动。
病理完全缓解率高达 24%，为可手术患者带来新的治愈希望
研究结果显示，与单独化疗相比，Ib 至 IIIa 期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受纳武利尤单抗联合化疗治疗，肿瘤病理完全缓解（pCR）率高达 24%，而单独化疗患者中，这一比例仅为 2.2%。此外，纳武利尤单抗联合化疗组患者的主要病理缓解（MPR）率也高达36.9%，是单独化疗组患者（8.9%）的 4 倍（图2）。
「病理缓解」这个概念，对很多患者朋友都是个新鲜的概念。
我们更熟悉的是「完全缓解」和「部分缓解」，也就是经过治疗，肿瘤在影像上消失或缩小了。这主要是因为，以往免疫、靶向和化疗等药物治疗方法大多应用于病理分期较晚、丧失手术根治机会而需要带瘤生存的患者。
对于仍可手术切除病灶的患者来说，最关心的事情莫过于「切干净」和「别复发」——这两点都取决于术后有没有遗留的微转移病灶。
天津市肺癌诊治中心主任王长利教授在接受采访时表示，II 期非小细胞肺癌患者的复发率约为40%～50%，IIIa 期患者术后五年内复发率更高达三分之二。
而病理完全缓解，恰恰意味着在手术切下来的病理组织中，已经没有活的癌细胞了。主要病理缓解，则是说在接受新辅助联合治疗后，患者手术切除标本中，肿瘤细胞比例降低到10% 甚至更少。
对此，王长利教授表示：「在乳腺癌的研究中我们看到，达到 pCR 的患者生存率会非常高。我们期待在肺癌新辅助阶段使用免疫加化疗之后，患者的生存时间也能进一步提升。这是我们期望的结果，有待后续的研究来揭晓答案。」
从客观缓解率上看，纳武利尤单抗联合化疗组为 54%，单独化疗组为 37%；出现影像学分期降级的患者比例分别为 31% 和 24%（图3）。
较化疗更温和：免疫治疗安全性再确证
对于术前新辅助治疗加入免疫药物，很多患者的顾虑在于安全性：「是药三分毒」，多加一种免疫药物会不会令身体负担过重，甚至被迫推迟手术时机？术前免疫治疗对术后恢复有什么影响？
根据 CheckMate-816 研究结果，3 个周期的纳武利尤单抗联合化疗显示了良好的安全性。相比单独使用化疗，纳武利尤单抗联合化疗组 3～4 级治疗相关不良事件的发生率反而更低（37% vs 34%），而最终接受了手术的患者比例则更高（83% vs 75%）。这表明，纳武利尤单抗联合化疗并没有降低手术的可能性。
与此同时，纳武利尤单抗联合化疗组实现肿瘤完全切除（R0）的患者比例也比单独化疗组更高（分别为 83% vs 78%）（图4）。
这令王长利教授印象深刻：「这两组病人一比较，我就看到一个现象：接受免疫新辅助联合治疗的病人告诉我『副作用没那么严重』，而另一组只接受化疗的病人告诉我『反应挺难受的』，不舒服、恶心、食欲减退、脱发等等。也就是说，两组的临床症状是有差距的，而且比较明显。」
免疫联合疗法有望改变肺癌治疗格局
近年来，以 PD-1 抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在晚期肿瘤患者中体现了卓越的疗效。这也激励着研究者探索将免疫药物「推上前线」，为分期更早的患者提高治愈的希望。
而 CheckMate-816 研究现有的结果进一步证实，在术前新辅助治疗中联合肿瘤免疫治疗具有双重科学依据：一方面，它有望抓住最早的机会，治疗在体内扩散而未被发现的癌细胞，从而增强手术治疗的效果。
另一方面，在采用肿瘤免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更加强烈，从而令治疗变得更加有效。
这有望对早期非小细胞肺癌的临床实践和未来诊疗指南的修订带来深远的影响。
与此同时，仍在继续的 CheckMate-816 临床试验也激发了我们的诸多思考：哪些患者最可能从免疫新辅助联合治疗中获益？手术后的患者还需要继续使用免疫新辅助联合治疗吗？免疫药物在非小细胞肺癌的新辅助联合治疗中，也能像在乳腺癌中那样，为患者带来长期生存获益吗？
春华秋实，留看将来。这些对患者生存和治疗格局具有深远意义的探索，时间将给予我们答案。从新辅助治疗到免疫药物与化疗药物的联合，这些年的最新进展最终都指向同一个目标——让更多可手术的肺癌患者有机会走向治愈。
